El 25 de noviembre de 1901, el psiquiatra y
neuropatólogo alemán Alois Alzheimer recibió a una paciente que lo haría
célebre: Auguste Deter.
Deter había sufrido cambios drásticos a lo largo de
un año; entre otros, la pérdida de la memoria de corto plazo.
Después de su muerte, en abril de 1906, Alzheimer
analizó su historia clínica y estudió su cerebro. Fue así como pudo identificar
las "placas amiloides" y los "ovillos neurofibrilares" (un
conglomerado anormal de una proteína intracelular llamada "Tau") que
se convertirían en los signos característicos de la enfermedad que hoy lleva su
nombre.
"En la enfermedad de Alzheimer, la «placa
amiloide» se deposita del lado de afuera de las neuronas y el ovillo
neurofibrilar, del lado de adentro -explica Tomás Falzone, investigador adjunto
del Conicet en el Instituto de Biología Celular y Neurociencia (IBCN) y
coordinador de un equipo internacional que acaba de publicar en The Journal of
Neuroscience un trabajo que describe el rol de Tau en las enfermedades
neurodegenerativas-. Pero la proteína Tau no está presente sólo en el
Alzheimer. Por ejemplo, en la demencia frontal también está Tau, pero sin placa
amiloide."
Según el científico, hay un grupo importante de
desórdenes neurodegenerativos que se consideran "taupatías". "En
el Alzheimer, es uno de los mejores marcadores, porque correlaciona con los
deterioros cognitivos, pero también participa en la demencia frontal y en el
mal de Parkinson", destaca.
En su estudio, el equipo de investigadores
argentinos, en colaboración con colegas de la República Checa y del Reino
Unido, muestra que estos desórdenes pueden surgir de sutiles alteraciones en
los niveles relativos de dos versiones de Tau que existen naturalmente en el
cerebro.
"Las neuronas producen varias formas de Tau,
especialmente dos llamadas 3R y 4R. Durante el desarrollo, hay niveles muy
altos de 3R y muy bajos de 4R. En el cerebro adulto se equilibran en un 50 por
ciento de cada una -dice Falzone-, pero en varias enfermedades
neurodegenerativas lo que se ve es una mayor proporción de una que de la
otra."
Las neuronas son las células más asimétricas del
organismo. Tienen un cuerpo, dendritas y una larga prolongación llamada axón.
En el soma se sintetizan las proteínas, que después son trasladadas al axón
para poder ser usadas en la transmisión del impulso nervioso. Para llegar, se
desplazan sobre un andamiaje constituído por unas estructuras tubulares que
forman una especie de vía, los microtúbulos.
Problemas de transporte
"Los microtúbulos son como los durmientes del
ferrocarril por el que viajan los nutrientes y los desechos de las neuronas
-explica Gustavo Sevlever, director de docencia e investigación de Fleni, que
no participó en el trabajo-. La función de la proteína Tau está vinculada con
la unión de los microtúbulos. Cuando está alterada, no funcionan los durmientes
y las vías se desarman."
Según explica un comunicado del Conicet dando a
conocer el hallazgo, el gen que dirige la síntesis de Tau puede dar origen a
diferentes formas de la proteína, entre las que están la 3R y la 4R. La R alude
a los puntos de unión a los microtúbulos: 3R tiene 3, y por lo tanto se une y
separa de los microtúbulos más fácilmente, mientras que 4R tiene 4 y la
adhesión es más estable. Los investigadores encontraron que 3R favorece el
transporte desde el cuerpo de la neurona hacia el axón, mientras que 4R lo hace
desde la sinapsis hacia el cuerpo.
"Durante el desarrollo prevalece 3R, y es
lógico si se analiza que una neurona que está creciendo y busca insertarse en
el medio tiene que llevar más cosas que las que trae para poder formar las
conexiones neuronales. Sin embargo, en el cerebro adulto, con esas conexiones
ya formadas y funcionando es necesario generar más estabilidad de los microtúbulos
y empezar a traer moléculas desde el axón al soma. Esto se relaciona con la
función que encontramos de 4R, que favorece el transporte desde las sinapsis
hacia el cuerpo -explica Elena Avale, investigadora adjunta del Consejo en el
Instituto de Investigaciones en Ingeniería Genética y Biología Molecular
"Dr. Héctor N. Torres" (Ingebi) y también coordinadora del trabajo-.
Tau es una proteína con niveles de expresión muy regulados, y se sabe que las
causas más frecuentes de los desbalances de las formas 3R y 4R son mutaciones
genéticas que influyen sobre estos mecanismos de regulación y hacen que haya
más de una que de la otra."
Los científicos trabajaron con neuronas humanas
diferenciadas a partir de células madre. "Confirmamos que tuvieran la
actividad eléctrica correspondiente, les regulamos la expresión de 3R y 4R, y
encontramos que cuando en la célula madura se modifica la relación 50-50 entre
ellas, aparecen defectos en el transporte de vesículas sobre los microtúbulos
-destaca Falzone-. Estos desbalances podrían estar en el origen de procesos
neurodegenerativos como el Parkinson o ciertas demencias."
"En el cerebro con Alzheimer hay dos proteínas
anómalas -explica Sevlever-. La placa amiloide es extracelular y no
correlaciona con el grado de demencia de los pacientes, por lo que se duda de
si es causa de la enfermedad o si es un semáforo que indica que hay algún
problema, pero se piensa que no es en sí mismo un agente tóxico. De hecho, los
fármacos que se ensayaron hasta ahora limpiaron la placa amiloide, pero sin que
el paciente mejorara. Aunque el PET permite verlo en vivo, sus resultados no
son precisos: si no hay amiloide, es poco probable que haya Alzheimer; pero si
hay, no es tan concluyente. La gran mayoría de los mayores de 85 tienen amiloide
tengan o no Alzheimer. La Tau, por su parte, está en el interior de las
neuronas, deja de estar en estado soluble y se producen depósitos que son
responsables de la degeneración celular. Aparece en el hipocampo en etapas muy
tempranas y aparentemente es uno de los primeros signos de patología. Hoy hay
dos maneras de detectarla: con una punción de líquido cefalorraquídeo o con
PET, pero aunque empiezan a haber algunos compuestos para identificarla que son
promisorios, sólo se usan en forma experimental en muy pocos lugares del mundo.
Probablemente la correlación entre ambas es el signo distintivo que delate
estas enfermedades."
Como todo indica que puede haber anomalías hasta 25
años antes de que se manifiesten los primeros síntomas, el hallazgo realizado por
Falzone, Avale y colegas permitiría diseñar métodos de diagnóstico menos
invasivos y más precoces para detectar la proteína Tau anómala cuando todavía
hay neuronas sanas. La estrategia, por otro lado, también podría emplearse con
un enfoque terapéutico: "Nosotros generamos el desbalance y podríamos
recuperarlo si sabemos para qué lado se inclinó -indica Falzone-. Si se puede
regular la síntesis de la proteína para que se mantenga la proporción 50-50, se
puede pensar en una plétora de patologías que podrían corregirse."
PUBLICADO EL
17-01-2017
POR INFOALLEN – Mail: noticias@infoallen.com.ar